文｜《财经》记者 赵天宇
编辑｜王小
在全球第一个信使核糖核酸（mRNA）新冠疫苗投入使用一年半后，2022年5月，整个领域没有出现预想中的柳暗花明。相反，内卷的故事又要发生。
“我们经常看到大量企业扎堆同一类靶点或药物的开发，拥挤不堪，但真正原创的新药却不多见——mRNA药物领域也出现了这种苗头。”北京立康生命科技有限公司CEO陈立对《财经·大健康》说。
将新冠肺炎疫情当做一把尺子，可以衡量周遭情况的变化。2020年是个分水岭，之前mRNA药物埋在实验室中，之后新冠mRNA疫苗获批，上亿人接种，大量的资金和人力朝此聚集。
一位从业者简直要被雨后春笋一般的新兴同业公司搞糊涂了。经常有人向他询问其他公司的情况，他一个也不予评价，因为太多，记不清。
疫情三年后，一些mRNA公司在一级市场的估值，比2021年同期低了，甚至出现很多企业融完上一轮，新一轮总是谈不拢。
被催熟的“果实”？
陈立是将“疫情”作为衡量尺度的人之一。2017年他进入mRNA药物研发时，得从一家跨国公司采购原料试剂盒，再运到国内，跟很多投资者、朋友讲自己的计划，反应是一片茫然。当时只有少数盯着海外的投资者明白 mRNA的意义。
转折在2020年，陈立忽然买不到原料了，因为这家公司订单直接爆掉。因中国市场需求量大，这个供应链上的公司开始在国内储备存货。借着东风，2021年初，陈立顺利完成了A轮融资。
医药魔方数据显示，2021年，全球有18家mRNA企业获得超20亿美元融资。
艾博生物最为突出，C轮获7亿美元融资，成为2021年全球单轮融资额最高的生物技术公司。这还不是全部。整个2021年，这家公司共计完成三轮融资，总融资额突破10亿美元。它的新冠mRNA疫苗处于III期临床试验阶段。
一位投资人坦言，放到现在，这个估值水平在一级市场，几乎完全不可能融到。
那是突破性的一年，由辉瑞公司和拜恩泰科公司（BioNTech）、莫德纳公司（Moderna）分别研发的两款mRNA新冠疫苗获紧急使用授权。新冠病毒表面的刺突蛋白是疫苗的理想靶点，疫苗将编码抗原的mRNA分子送入人体细胞，在细胞内翻译后产生相应的抗原蛋白，继而触发免疫机制。
2021年，上述两款新冠疫苗的全球销售收入高达587亿美元，并且均远超其他新冠疫苗的销售额。
早在1961年mRNA已被发现，由于稳定性较低，当时未受到多少关注，60年后一夜翻红。这种经历实在太特殊了。
一位高校研究者直言，“百年一遇的新冠肺炎疫情，把mRNA疫苗推到了极高的高度。”
2020年1月11日在武汉的研究人员发现新冠病毒序列，3月16日就有新冠mRNA疫苗完成首例受试者接种，12月11日，全球首款新冠mRNA疫苗在美国获批紧急使用。
这也是投资界兴奋的原因。上述投资人坦言，如果不是疫情，按照以往mRNA肿瘤疗法的进度，需要数年才能验证这个技术能不能成药。新冠疫苗一出，迅速地验证好了，于是打开一个新领域。
这也引发了怀疑和反思。上述高校研究者分析，mRNA还没达到与之相称那么强的技术积累。
产业和资本坦然接受这个说法。“确实，这个行业就是过去两三年一下子被催熟的。”海昶生物总裁、创始人赵孝斌说。
下一个产品在哪里
一项新技术的最大价值，在于有能力解决经典的老问题。
投资人关心mRNA领域的原因普遍在于，新的东西会有更多可能性，mRNA具有可拓展性，想象空间大。
mRNA药物设计灵活，功能验证较快，工艺相对简单，而且适用范围广。因为mRNA技术的起点在最初始——基因序列。
“理论上，几乎所有蛋白质类的药物都有可能用mRNA药物来替代。”陈立对《财经·大健康》说。并且，一旦知道了基因序列，核酸药物就比蛋白类药物、小分子药物的设计更灵活。
拿到这件趁手的工具，在研究者们的设想中，mRNA药物可以快速根据患者个性化信息，设计精准的肿瘤治疗药物。
赵孝斌说，诸如肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、脑胶质瘤，现有化疗方法多数以毒攻毒，用药多后会出现耐药性，治疗效果非常有限。通过基因测序，找到患者的突变基因序列，使用mRNA技术针对性地设计出药物，激活免疫能力，由内而外攻击体内的恶性肿瘤细胞。
尽管生物学界视其为肿瘤治疗，甚至生物医疗的一大突破，寄予厚望。然而，目前全球还没有任何一款mRNA肿瘤药物上市。进度最快的是德国拜恩泰科公司，有癌症疫苗处于II期临床试验。
“癌症疫苗顺利的话，上市需要3年-7年。”陈立说。
实验室里的技术，距离让人用得上的商品还相差十万八千里，这之间还需要企业有效控制成本、完成商业化开发，某种程度上这些比技术本身更难。
赵孝斌坦言，从疫情开始到现在，mRNA技术实质上并没有出现巨大的新突破，基本都是些老技术。
许多企业的mRNA潜在药物相似、治疗领域一致、进度相差不远。然而，总得有新故事的卖点——宣称自己有能力建立mRNA平台，成为一些企业的标配，投资人也乐见其成。
建立一个mRNA技术平台，到这类药物上市，中间还是隔着一个海洋。在这个产品链上，哪怕非常小的一部分，也未必有相对成熟配套的技术体系支撑，如递送系统。
裸露的mRNA，不容易穿过细胞膜并有效地渗入细胞质，因此，如何将其递送至细胞质中，并及时指导蛋白质生产将成为核心。目前mRNA递送主要面临三个难点，即胞外屏障、内体逃逸、胞内免疫，一个好的递送系统需要一一解决。
制药工业流程一环扣一环：首先，要确定这款药解决什么疾病，针对哪个群体，跟竞品相比的优势；然后，生物信息学登场，完成基因测序；再往下走，到了mRNA设计的阶段，如何编码，怎么去加酶，使用哪些头尾及连接片段，如何有效地递送，如何安全地递送到细胞内，如何高效地释放，这些需要mRNA研究平台去实现。
有了成功的实验室样品后，要解决合规生产，保证每批药物是稳定、可重复的，并设计好临床前动物实验，才能进入临床试验。
据咨询公司沙利文统计，截至2022年5月，全球mRNA药物进入临床管线的共有 56 个，约40%还处于临床I期阶段。多数是疫苗，约占84%，治疗性药物约占16%。
“对做药来说，一个能从头做到尾实现商业闭环，综合性的转化平台才是真正有意义的。”赵孝斌说。
整个mRNA领域，能从头做到尾的，仍是少数派。
避免被“捧杀”的结局
2022年产业界发现，mRNA企业的估值，已经下滑。
新冠疫苗在中国有7款获批使用，无一款mRNA疫苗，诸多企业因此当做机会，连番投入。
《财经·大健康》不完全统计，目前至少有十多家企业在研mRNA新冠疫苗。进度最快的是沃森生物、艾博生物、军科院合作的疫苗，处于III期临床试验；复星医药与BioNTech合作的疫苗处于临床II期；斯微生物和珠海丽凡达处于临床I期。
一位从业者觉得，有时投资机构的早期投资像买门票，以此标榜一只基金进入了新兴的生物行业赛道。
类似的做法对于mRNA乃至整个核酸药物行业，终究是不利的，因为谁也不知道“击鼓传花”，最终谁会成为接盘侠。
截至5月26日，全国已完成新冠疫苗全程接种的人数是12.56亿人，占全国总人口的近九成。完成加强免疫接种的人数，也有7.75亿人。
鉴于多数人已经接种过新冠疫苗，加强针的接种人数也过半，mRNA疫苗即便获批，市场空间可能也不大。
有投资人保持着乐观的预期，新冠疫苗仍是最经济的方式，各国依然需要更多的疫苗，包括mRNA疫苗。
一个共识是，基于mRNA的下一个能够获批的产品，不可能再像新冠疫苗这么快了。
“如果以人的生命周期来相比，mRNA领域其实处在青春期。”赵孝斌认为，到下一款mRNA药物上市，培育期还需要五年左右。
经历过起伏，这个行业一直在极力避免被“捧杀”的结局。
2005年-2010年，RNA曾短暂成为热门，当时发现siRNA可以抑制mRNA表达，化学修饰可降低mRNA免疫原性，大量的资源随之进入；2010年-2015年，整个行业非常萧条，有的大型跨国药企直接把整个部门砍掉。即便是今日备受追捧的莫德纳公司，当时日子都非常难过。
进入2022年，业内的判断分成两极。
不乏券商分析师认为，随着技术积累、资本助力，mRNA技术将进入黄金十年。
但有研究者判断，mRNA的低谷马上就会来，要经历这样一轮历练之后，未来会成熟。
上述研究者认为，mRNA技术积累还不够扎实。国内几十家mRNA公司“接下来三五年里，一定会倒掉一批”。
5月31日，医学预印本平台medRxiv公布了国产新冠mRNA疫苗的加强针数据，显示，打过两针灭活疫苗的成年人，第三针接种国产mRNA疫苗，体内中和抗体水平高于第三针打灭活疫苗的人。这一数据来自艾博生物和沃森生物，完整的III期临床试验结果仍未公布。
实验室里的一切探讨，最终都要在市场上验证。“我由衷地希望，这次的故事会有些不一样。”陈立说。
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