2004年，美国科学家第一次用老鼠皮肤中的干细胞培育出毛囊，当时美国知名脱口秀《今夜秀》的主持人Jay Leno开玩笑说，科学家“治愈了秃头……至少在老鼠身上是这样”。16年后的今天，学术期刊《自然》的一项最新研究成果终于向“治愈”人类秃顶迈出了重要一步。

当地时间6月3日，美国哈佛大学医学院等机构在学术期刊《自然》刊文介绍人造皮肤领域的新突破——利用人类多能干细胞培养出可以长出毛发的皮肤类器官。



《自然》论文

《自然》特别邀请美国宾夕法尼亚大学医学院皮肤科Leo L. Wang博士与皮肤科主任George Cotsarelis教授就这一成果撰写了新闻与观点文章。

两人评价称，这一成果使人们离“产生无限量的毛囊更进了一步”，这些毛囊可以“移植到头发稀疏或无发人的头皮上”。“此外，如果这一方法应用于临床，那些有伤口、疤痕和遗传性皮肤病的人将有机会获得革命性的治疗。”

George Cotsarelis在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时表示，他相信这篇论文是解决脱发问题和头发移植的一个重要步骤。

“作者证明，类器官（人造皮肤）可以移植到免疫缺陷小鼠体内且生长出头发（human hair）。这表明它们最终可以移植到人类头皮上。”使用免疫缺陷小鼠是为了确保移植物不会被小鼠的免疫系统排斥。



d.免疫功能不全的裸鼠接受皮肤器官移植38天后。两个移植部位均可见着色头发（虚线框中）。其中一个移植部位（右侧，星号表示）有14个毛囊。皮肤类器官培养历时178天。

小鼠背部长出人类毛发

科学家对皮肤组织工程的研究始于1975年。当时，一项具有里程碑意义的研究发现，角质形成细胞可以从皮肤表层分离并在体外培养。大约10年后，从烧伤患者身上分离出的角质形成细胞开始用于皮肤移植，以挽救生命。

为使皮肤组织工程更进一步，移植皮肤必须包含更多正常皮肤的组成部分，例如毛囊、黑色素细胞、汗腺、神经、肌肉、脂肪、免疫细胞和表皮细胞等。

上述美国哈佛大学医学院等机构的研究便聚焦于此。

哈佛医学院耳鼻喉科助理教授Karl Koehler、研究助理Jiyoon Lee和同事报告的类器官培养系统在仔细优化生长条件后，能够利用人类多能干细胞生成皮肤类器官。



体外皮肤培养过程

他们利用人类多能干细胞培养的皮肤类器官在培养4-5个月后，形成了多层皮肤组织，包含毛囊、皮脂腺和神经回路。将其移植到免疫功能不全的小鼠的背上皮肤后，55%的移植物上都长出了2-5毫米的毛发。这表明，该类器官能够与小鼠表皮融合，形成含人类毛发的皮肤。

论文作者发现，他们的类器官在基因表达上具有下巴、脸颊和耳朵皮肤的特征。其他种种迹象表明，这些类器官实际上可能模拟头皮皮肤；通过改变细胞生长的培养条件，也可以定制化地生成具有不同身体部位特征的皮肤。

70天进入生发阶段

皮肤是一种复杂的多层器官，参与体温调节、体液维持、触觉及疼痛感知等各种过程。重建皮肤及其相关结构是生物医学界长期以来的重大挑战之一。

Cotsarelis表示，一般来说，在体外生成组织具有相当的挑战性，因为细胞没有在正常的环境中生长。“头发和皮肤在正确的三维环境中通过协调信号分子的过程形成。人工实现这一点是很有挑战性的，但是作者能够在他们的类器官中模拟其中的许多过程。”

论文详细介绍了皮肤类器官的培养过程。Karl Koehler和同事在干细胞中添加了生长因子，使用骨形态发生蛋白4（BMP4）和转化生长因子-β（TGF-β）的抑制剂来诱导表皮形成。接下来，他们对细胞施以生长因子FGF2和骨形态发生蛋白（BMP）的抑制剂，以诱导颅神经嵴细胞的形成，从而产生真皮。

细胞被放置在球体中生长。70多天后，毛囊开始出现，最终产生毛发。其中大多数毛发都是由黑色素细胞染色而成，黑色素细胞也由颅神经嵴细胞发育而来。随后，与毛囊相关的皮脂腺、神经及其受体、肌肉和脂肪组织开始生成，最终形成了非常完整的皮肤。

生长效率等问题待解

Karl Koehler等人的研究展现了人造皮肤在伤口愈合、防止疤痕以及头发移植方面的潜力。但Leo L. Wang认为，在真正应用于临床之前，这项研究还有几个问题需要解决。

例如，头发的生长效率和重复性如何？如果用于移植，最终形成毛囊需要多少细胞？

Cotsarelis对澎湃新闻表示，上述人造皮肤缺少免疫细胞，而且目前还没有证据表明它生长出的毛发可以像人的头发一样循环生长。

他还提到，在实验室研究中，人造皮肤植入小鼠前需要准备140天，这可能会阻碍它的治疗潜力。在现实中，烧伤患者的皮肤移植手术等不了这么长时间。