文/ 韩璐 编辑/ 陈晓平

今年6月，“O药”在中国即将上市满2年。

这款治癌药的本名为欧狄沃（纳武利尤单抗注射液），“O药”是民间的称呼，两年前，仅历时7个月，就完成上市申请，成为国内首个获批上市的免疫肿瘤治疗药物，国内获批的首个适应症为肺癌——中国第一大高发癌症，去年9月，获批第二个适应症头颈部鳞癌。

今年3月，“O药”在华又获准用于晚期胃癌患者，“得益于中国政府加快创新药物审评审批，‘O药’在中国每年都斩获一个新的适应症。”百时美施贵宝（BMS）中国大陆及香港地区总经理陈思渊告诉《21CBR》。

据她介绍，在晚期胃癌治疗的临床数据上，“O药”治疗组可降低死亡风险38%，对于治疗组中获益的患者来说，61.3%的患者生存期延长到2年以上。

上市6年多，“O药”共惠及超过30万名患者，全球年销售高达500亿元，由于已适用最高发的两大癌种，它在中国日益成一款明星产品。这是福音，也是一种不幸。

诺奖加持，年销500亿

“O药”是全球最早获批的PD-1药物，堪称现代医学史上覆盖最广泛的癌症治疗药物之一。日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）居功至伟，出生于福州的美籍科学家陈列平，也做出了重要贡献。

1992年，京都大学教授本庶佑及其团队，在小白鼠身上发现一种新基因，一旦其被激活，免疫系统的T细胞就会被抑制，他将新基因命名为PD-1（Programmed cell death protein -1，程序性细胞死亡蛋白-1）。

1994年，本庶佑在人体内发现了PD-1，只是没有与癌症挂钩。2000-2002年期间，陈列平等科学家加入研究，证实了PD-1与肿瘤之间的关系。

简单说，正常人体每天都会产生癌细胞，人类自身免疫本可以将其杀灭，一旦PD-1信号激活，自身免疫系统作用就会受阻。

那么，只要阻断PD-1信号，恢复人类体内的T细胞，启动免疫反应，就有希望抗击肿瘤。

PD-1的发现及信息通路的明确，重启了肿瘤免疫治疗的想法。19世纪90年代，就有医生尝试在患者体内注射链球菌治疗肿瘤，无奈，当时免疫疗法过于粗放，后为手术、放疗以及化疗等方法所淘汰。

作为新研究成果，基于PD-1的研发并无成功先例，也几经坎坷。

2001年，本庶佑与日本小野制药合作申请专利，因临床开发费用过于昂贵，直到2005年，Medarex公司加入，才达成关于PD-1抗体的合作研发协议。

该协议中，Medarex获得PD-1抑制剂在北美的商业权益，小野制药则获得北美以外的地区。

PD-1抑制剂取得的1期临床试验结果，并不稳定，比起传统药物，客观应答率（瘤体缩小率）、无进展生存期等数据，改善也不明显。外界一度猜测，本庶佑等人已不看好PD-1抗体的价值。

2009年，BMS以24亿美元巨资，收购Medarex公司，获得了本庶佑的PD-1专利独家使用权，并从小野制药拿回了PD-1抑制剂的所有商业权益。

BMS当时正专注于创新生物药的研究，重点关注肿瘤、免疫肿瘤、心血管等疾病领域，制成了全球第一个免疫肿瘤治疗药物——CTLA-4抑制剂伊匹木单抗注射液（Ipilimumab），在2011年获得FDA批准上市（尚未在中国上市）。巧合的是，1990年代，陈列平就受聘于BMS，从事了7年的研究工作。

BMS重金押注，PD-1抑制剂的临床数据很快迎来转折。

一年后，BMS公布首批患者结果，部分患者的肿瘤实现了完全缓解（肿瘤以及临床症状、体征完全消失）、部分缓解（肿瘤体积显著缩小，且临床症状、体征得到显著缓解），人们才意识到，免疫疗法的效果评价，要做长期跟踪，PD-1抑制剂的开发重获重视，研发迅速推进。

2014年7月，“O药”欧狄沃正式获批，成为了全球首个PD-1抑制剂，此后6年，在全球超过65个国家和地区获批了11个瘤种，涵盖肺癌、头部鳞状细胞癌、胃癌、食管癌、肝癌、肾癌、结直肠癌等常见癌种。

BMS收获了巨额回报。2015年，O药的全球销售额就达到9.42亿美元，2016年销售蹿升至37.74亿美元，此后三年持续大卖，2019年坐收72.04亿美元，合人民币超过500亿元，已成BMS营收主力，并迅速挤进全球肿瘤药销量Top 5。



2018年，本庶佑因“癌症免疫治疗法”上的贡献，与美国免疫学家詹姆斯•艾利森（James Allison）一起，分享了当年的诺贝尔医学奖。很多业内人士认为，陈列平也应获奖。

适应症广，一年44万

“O药”没有让中国患者等太久。

“2017年11月，我们就向当时中国国家食品药品监督管理总局提交了上市申请，12月被授予了优先审评资格。”陈思渊说。

国内获批的首个适应症，就是肺癌。从疗效上看，在非小细胞肺癌上，“O药”是全球首个被证实可以提升五年生存率的PD-1抑制剂。据报道，O药在中国上市首日，销售额就突破5000万元。

上市伊始，就从中国最大的癌种入手，“O药”野心不小，在定价上也给到了诚意。

“O药”国内市场价格为100mg/10ml 9260元，40mg/10ml 4591元，以金价400元/g计算，大体是黄金的230倍。在美国，240mg的定价大概为6500美元，100mg合人民币约为19200元，日本、香港等地区100mg/10ml的价格基本在15000-17000元的区间内。



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“O药使用剂量为每公斤体重3mg，如果以一个60KG的胃癌患者为例，每一个疗程需要1支100mg，2支40mg的O药。每2周一个疗程，每个疗程的费用是18442元，一个月开销36884元，一年44.3万。”陈思渊坦言，在美国，“O药”一年的治疗费用超过100万（不含商业保险）。

目前，BMS支持了中国癌症基金会的患者援助项目，为患者提供了“首次3+3，后续3+4循环”（后续循环最多7次）的援助方案，首轮申请自费3个疗程，援助3个疗程；后续申请自费3个疗程，援助4个疗程，患者可最多连续循环申请七次，项目最长援助时间不超过2年。BMS也正推动其进入到医保系统。

不过，随着全球PD-1产品获批数量的增加，“O药”的红利窗口期，也在收窄。

目前，全球共有7款PD-1抑制剂类产品获批，除“O药”外，默沙东的可瑞达（K药）、君实生物的“拓益”、信达生物的“达伯舒”、恒瑞医药的“艾瑞卡”和百济神州的“白泽安”，均已在中国获批。从患者角度来看，更多产品意味着更多选择。

“O药”最大的优势是，其紧盯本土高发癌症，肺癌、胃癌位居中国癌症发病率前两位，其他PD-1抑制剂获批的，多是黑色素瘤、霍金奇淋巴瘤等相对小众的适应症。

陈思渊表示，BMS是第一家在华开展免疫肿瘤相关临床研究的企业，关注在中国特色高发癌症上：在实体肿瘤方面，已有超过30个正在进行的免疫肿瘤临床试验；在血液肿瘤方面，有4个处于不同阶段的临床试验，涵盖急性髓系白血病、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征和地中海贫血等临床亟需满足的疾病领域。



好消息是，“O药”在努力将治疗阶段从后线向前线的推进。

目前，“O药”是非小细胞肺癌二线标准治疗，胃癌则是用于三线或三线以上患者治疗，将药物推向更早期一线应用的尝试在进行中。

BMS还在尝试从单药到联合，现在比较独特的一个组合，就是O药与“伊匹木单抗”的免疫“双子星”联合治疗方案。

今年5月末，该联合治疗方案已在美国获批，用于一线治疗转移性非小细胞肺癌患者；在日本，以“O药”为基础的免疫联合治疗方案已经提交用于胃癌一线治疗适应症的申请，联合用药的想法已经有了基础落地。

陈思渊希望，联合方案能尽快在华获批第一个适应症，她说，BMS眼下最重要的任务，“是获批更多适应症、在已获批适应症上获得最高份额。”